Metabolik Cerrahi’nin Felsefesi

Metabolik Cerrahi Bariatrik Cerrahi’den Farklı Mıdır?

Bu konu ile ilgili yanıtlanması gereken en önemli soru;
“Elimizde halen Obezite Cerrahisi’nde kullanılan çok sayıda tedavi seçeneği varken Metabolik Cerrahi uygulamaları için farklı bir cerrahi seçeneğine ihtiyaç duyulmakta mıdır?” sorusudur. Hâlihazırda obezite cerrahisinde kullanılmakta olan cerrahi tedavi seçenekleri aşağıda sıralanmıştır:

LAGB (Laparoskopik Ayarlanabilir Mide Bandı)
LSG (Laparoskopik Sleeve Gastrektomi)
LRYGB (Laparoskopil Roux-Y Gastrik Bypass)
BPD (Biliopankreatik Diversiyon)
DS (Duodenal Switch)

Bu uygulamalardan özellikle DS ve BPD ameliyatlarının günümüzde artık 20 yıllık sonuçları bilinmektedir ve bu sonuçlar %90’ın üzerinde bir tip 2 diyabet remisyonu sağlanabildiğini göstermektedir (1). Ancak, bu sonuçların derinlemesine irdelenmesi gereklidir. Şöyle ki;
*Tüm mevcut sonuçlar VKİ değeri 35 kg/m2’nin üzerindeki obez/morbid obez hastalara aittir.
*Obez olmayan tip 2 diyabet hastalarına uygulanan BPD ameliyatından 1 ay gibi kısa bir süre sonra bile insüline duyarlılığı tamamen restore olsa bile, böylesine etkin bir ameliyatın dahi obez olmayan tip 2 diyabetik bireylerdeki remisyon oranları %43’ler seviyesinde kalabilir (2).
*Çünkü, morbid obez ve morbid obez olmayan hastalardaki tip 2 diyabet FARKLI hastalıklardır!
* Daha da önemlisi morbid obez olmayan bireylerin nutrisyonel rezervleri daha kısıtlıdır ve bu hastalarda ciddi malabsorpsiyona neden olan cerrahi girişimlerin son derece olumsuz sonuçları olabilir.

Morbid Obez ve Morbid Obez Olmayan Hastalardaki Farklılıklar

Bu iki hasta grubunda farklı tip 2 diyabet mekanizmaları etkindir ve farklı hastalıklar söz konusudur. Morbid obez hastalardaki T2DM temelde adipotoksik bir hastalık iken, morbid obez olmayan diyabetiklerde Glukagonosentrik bir hastalık söz konusudur. Obez olmayan T2DM hastalarında kan şekeri kontrolü için öncelikle güçlü bir GLP-1 etkisine ihtiyaç vardır.

Bu bağlamda bizlerin yanıt araması gereken en önemli soru “morbid obez olmayan T2DM hastalarında ciddi beslenme ve GİS sorunları yaşamadan iyi sonuçlar almamız mümkün mü?” sorusudur. Bu soruya cevap bulabilmek için tip 2 diyabet fizyopatolojisini gözden geçirmek uygun olacaktır.

Slide1
2009 yılında Dr. Ralph A DeFronzo tarafından kaleme alınan makalede tip 2 diyabet gelişimi ve progresyonunu belirleyen 8 mekanizma üzerinde durulmuş ve bunlardan en önemlisinin beta hücre harabiyeti ve bozulmuş erken faz insülin salınımı olduğu ifade edilmiştir.

Fizyopatoloji’yi derinlemesine incelerken aşağıdaki durumları da göz önünde bulundurmak uygun olacaktır.

* T2DM bir hastalık değil, bir etkenler (mekanizmalar) toplamıdır.
* T2DM’de genetik bir yatkınlık ve çevresel etkenler söz konusudur.
* Fizyopatoloji öylesine komplikedir ki ortaya çıkan sonuç bileşenlerin toplamından daha büyüktür.
* Farklı hormonlar, peptidler ve diğer moleküllerin bu kompleks regülatör sistem içinde yer almaları sebebiyle genellikle yetersiz kalan çok sayıda kompensatur mekanizma vardır (Ör. Nefronlardaki SGLT2 reseptörleri).
* Hastalık ilerledikçe bu kompensatuar mekanizmaların yetersizliği daha da belirginleşir.
* Goto-Kakizaki Rat modeli de dahil olmak üzere insanlardaki T2DM’e benzeyen / taklit edebilen herhangi bir hayvan modeli bulunmamaktadır.
* Diyabetik hastalar farklı tedavi yöntemlerine farklı yanıtlar sergileyebilirler. Bu nedenle bireysel yaklaşım ve tedavi gerekmektedir. Farklı hastalar (ve durumlar) için farklı hedefler bulunmalıdır.
* Hipoglisemi riski pek çok tedavi yönteminin önündeki en büyük engeldir.
* Kilo alımı her zaman önemli bir sorundur.

Burada üzerinde hassasiyetle durulması gereken belki de en önemli konu tip 2 diyabet seyri sırasında tedavinin kişiden kişiye çok ciddi farklılıklar gösterebildiği ve yapılan tüm tedavi uygulamalarının bireyselleştirilmesi gerekliliğidir. Bunu bir örnekle aşağıda açıklayalım:

Slide2

Komplike tip 2 diyabeti olan hastaların yoğun insülin tedavisi altında incelendiği prospektif, çok merkezli DCCT, UKPDS, ACCORD, ADVANCE ve VADT çalışmalarının sonuçları incelendiğinde;
* Mikrovasküler komplikasyonların kimi çalışmada bilinmediği, kimi çalışmada azaldığı ve diğer çalışmalarda da değişmeden kaldığı şeklinde,
* Kardiyovasküler olayların kimi çalışmada azaldığı, ancak büyük bir kısmında değişmeden kaldığı şeklinde,
* Mortalitenin ise değişmeden kaldığı, azaldığı ve hatta MORTALİTENİN ARTTIĞI şeklinde birbirleriyle çelişen sonuçlar ortaya çıkmıştır.

Aslına bakılırsa tüm bu çalışmaların işaret ettiği bir tek ortak nokta vardır. O da tip 2 diyabetin dinamik, multifaktöryel ve heterojen bir hastalık olduğudur.

Cerrahi Bakış Açısı

Cerrahi tedavinin temel rasyoneli insülin direncine neden olan faktörlerin azaltılması / ortadan kaldırılıp, insülin duyarlılığının artırılmasıdır. Bu nedenle başarılı sonuçlar için sağlam insülin rezervlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Ancak, morbid obezlerde başarıyı belirleyen en önemli kriter İnsülin Direnci iken, morbid obez olmayan bireylerde belirleyici insülin duyarlılığı ve beta hücre glukoz duyarlılığıdır. Ne var ki, bu modülün farklı bölümlerinde de daha önce de vurgulandığı üzere bir tip 2 diyabet hastası tanı konduğu anda endojen insülin rezervlerinin yaklaşık %50’sini kaybetmiş durumdadır.

Slide3

Daha da önemlisi tip 2 diyabetin progresif bir seyri vardır. Zaman geçtikçe endojen rezervler ve insülin duyarlılığı daha da azalacaktır.

Slide4
Bir diğer önemli nokta da tip 2 diyabet seyri sırasında Makrovasküler hasarın tanıdan çok daha uzun süre önce, Mikrovasküler hasarın ise tanıdan belli bir süre önce başlamış olmasıdır.
Hastaların önemli bir çoğunluğu Metabolik Cerrahi açısından değerlendirilme aşamasında Makrovasküler hasar sürecinin ortalama %75, Mikrovasküler hasar sürecinin ise %40’lık bir bölümünü tamamlamış olacaktır. Cerrahi tedaviye ait başarı oranları değerlendirilirken bu önemli gerçeğin de göz önünde bulundurulması gerekmektedir.

Slide5

Cerrahi / Konservatif Medikal Tedavinin Hedefleri Ne Olmalıdır?

Metabolik Cerrahi uygulamaları da dahil olmak üzere Tip 2 diyabet için tedavi uygulamakta olduğumuz hastalarda tedavi etkinliğini belirleyebilecek çok sayıda kriter bulunmakta. Bunlar aşağıda ifade edilmiştir:
• Açlık Kan Şekeri (AKŞ)
• Tokluk Kan Şekeri (TKŞ)
• HbA1c?
• Mikrovasküler Komplikasyonlar
• Makrovasküler Komplikasyonlar ve Kardiyovasküler olaylar
• Mortalite

Ne var ki bu kriterlerin çoğu tedavi etkinliğini değerlendirme konusunda yetersiz kalmaktadır. Şu an için klinik etkinlik değerlendirmelerinde en sık kullanmakta olduğumuz HbA1c bile objektif klinik değerlendirme konusunda yanlışlıklara neden olabilir.
Bunun örneklerini Monnier ve arkadaşları tarafından (JAMA) Journal of American Medical Association’da 2006 yılında yayımlanan makalede de görmek mümkündür. Zira, glisemik variabilitesi çok farklı olan hastalarda aynı HbA1c düzeylerini görmek mümkündür.

Slide6

Halbuki, organ hasarının en temel göstergesi glisemik variabilitedir. Glisemik dalgalanma aynı zamanda endotel disfonksiyonu ve oksidatif stres ile de bağlantılıdır.

Slide7

Slide8

İşte bu nedenlerle glisemik dalgalanmanın değerlendirilmesinde en değerli yöntem CGMS (Continous Glucose Monitoring System=Sürekli Glikoz Monitörizasyon Sistemi) olarak gösterilmektedir. Aşağıda İleal İnterpozisyon operasyonu uygulanmış tip 2 diyabet hastalarına ait ameliyat öncesi ve sonrası CGMS verileri ve glisemik variabilite değerleri gösterilmiştir.

Slide9

Slide10

Slide11

Yukarıdaki bilgilerin ışığında glisemik variabilitenin nedenleri, en önemli bileşenleri ve cerrahi açıdan anlamı alttaki satırlarda, her zaman olduğu gibi yine fizyopatoloji üzerinden irdelenmeye çalışılmıştır. DeFronzo tarafından Diabetes Care isimli dergide yayımlanan makalede de ifade edildiği üzere T2DM gelişiminde en önemli faktör beta hücre yıkımı, fonksiyon bozukluğu ve bozulmuş erken faz insülin salınımıdır.
İnsülinin pankreastan bifazik salınım paterni vardır: İlk 30 dk’lık bölümde ortaya çıkan erken faz insülin salınımı ve ikinci saatten sonra plato yapan geç faz insülin salınımı. Beta hücre disfonksiyonunun muhtemel en erken göstergesi bozulmuş erken faz insülin salınımıdır (3).
Erken faz insülin salınımı bozulduğunda;
1 – İnsuline duyarlı dokular glukoz transportunu sağlayamazlar.
2 – Glukagon sekresyonu, serbest YA salınımı ve Hepatik Glikojenolizis engellenemez.
Sonuç olarak dolaşımdaki glukoz yükü ve glisemik variabilite artar (4).

Erken faz insülin salınımının bozulmasındaki en önemli neden intrinsik beta hücre defekti ve postprandiyal insülin sekresyonuna etki eden faktörlerin defektif değişimidir (İnkretin Direnci / Yetmezliği). Vücudumuzda 2 temel İnkretin (İntestinal İnsülinomimetik Polipeptid) vardır:
GİP ve GLP-1. Bunları sırası ile ele alalım.

GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide)
Duodenum’daki K Hücrelerinden salınır. Özellikle İGT aşamasındaki bireylerde seviyeleri hiperinsülinemiye paralel, belirgin şekilde artar. Oral glukoz yüklemesi bu artışın daha da belirgin seviyelere yükselmesine neden olur. Sonuç olarak oral glukoza karşı K Hücre desensitizasyonu, GİP reseptör desensitizasyonu ve beta hücrelerinde GİP Rezistansı ortaya çıkar (5). GİP molekülünün trivial bir davranış paterni vardır. Olağan koşullarda insülin etkisi altında karaciğer/kas dokusu ile adiposit arasında dengeli bir yağ asidi transferine aracılık eder. GİP efektivitesi artıp insülin aktivitesi azaldığında denge adiposit lehine ve GİP inhibe olup insülin aktivitesi arttığında ise adiposit aleyhine bir yağ asidi transferine aracılık eder. Bu durum aşağıdaki 3 figürde demonstre edilmiştir.

Slide12

Slide13

Slide14

GİP molekülünün aracılık ettiği iki adet kısır döngü bildirilmiştir. Bunlardan ilki Hiperfaji ile başlayıp hiperinsülinemi ile tamamlanan döngü, ikincisi ise Hiperinsülinemi ile başlayıp insülin direnci, glukoz intoleransı ve Hiperglisemi ekseninde tamamlanan kısır döngüdür (6).

Slide15

Peki, bunun klinik ve cerrahi anlamı nedir? Bu sorunun cevabını bir deneysel çalışma ile açıklamaya çalışalım. Francesco Rubino ve arkadaşları tarafından yapılan araştırmada deneysel tip 2 diyabet modelinde sadece gastrojejunostomi uygulanan hayvanlarda diyabetik remisyon oranı %40 iken gastrojejunostomiye duodenal eksklüzyon ilave edildiğinde remisyon oranları %80’lere ulaşmaktadır (7). Bu durum diyabet remisyonunda “Foregut Hypothesis” olarak adlandırılan teoremin de temellerini oluşturmaktadır.

Slide16

GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1)
• İleum’daki L Hücreleri’nden salınır.
• Glukagon ile Reseptif Parsiyel Antagonizma’ya girerek “disinhibisyon” sağlar.
• Erken faz bozulmuş insülin salınımını düzelten temel faktördür.
• İleum’a gelen yiyecekteki oligosakkarit miktarına bağlı salınım kinetiği gösterir.
• T2DM’te miktarının azaldığı gösterilmiştir.

Cerrahi Başarı – Yapılması Gerekenler
• Bozulmuş GİP sekresyonu (Duodenal Eksklüzyon)
• GLP-1 etkisi (mide/duodenum & ileum anastomozu)
• Bunların uzun dönem malabsorpsiyona neden olmaksızın sağlanması.
• Aynı zamanda Metabolik Sendrom’un diğer bileşenlerinde de anlamlı remisyon sağlanması.

İşte bunları sağlayabilecek tek bir cerrahi seçenek vardır: İleal İnterpozisyon

Slide17

Malabsorpsiyon Neden Önemli?
• En iyi serilerde bile 5 yıllık “takipten çıkan” hasta oranları %18-44 aralığındadır.
• Metabolik Cerrahi uygulanan “Non-Morbidly Obese” hastaların nutrisyonel rezervleri çok daha kısıtlıdır.
• Bariatrik / Metabolik Cerrahi uygulamaları sonrası kalsiyum-D Vit. replasmanı efektif kemik matriks turn-over döngüsü için yeterli olmayacaktır (Ghrelin Effect).
• Hastalarımızın bir ilaç grubuna olan bağımlılığının ortadan kalkıp, başka bir ilaç grubuna bağımlı hale gelmeleri sorunu!

D-Xylose (D-Ksiloz) molekülüne ait malabsorpsiyon değerlendirme sonuçları da ameliyattan 1 yıl sonraki dönemde normale yakın absorpsiyon kinetiklerinin elde edilmekte olduğunu göstermektedir.

Slide18

Son olarak, ileal İnterpozisyon ameliyatına ait etki mekanizmaları aşağıda sıralanmıştır. Ameliyatla ilgili klemp tekniği sonuçları makale formatında bir aşağıdaki linkten indirilebilir.

1) Alınan besin öğelerinin erken dönemde ileum mukozası ile temasına bağlı GLP-1 artışı ve buna bağlı erken faz insülin salınımının düzenlenmesi (“jejuno ileal nutrient sensing”) (8).
2) Glukoza bağlı erken + geç dönem (20-120 dk) plazma insülin yanıtının GİP etkisi nedeniyle düzenlenmesi
3) Hepatik ve periferal insülin direncinin azalması
4) Kalorik kısıtlama ve “hormonal thermostat” mekanizmasına bağlı kilo kontrolü
5) Artmış gastrik boşalma ve azalmış ghrelin seviyeleri
6) Geç faz yetersiz glukagon supresyonunun düzeltilmesi
7) Artmış hepatik Glukoz Output’un azalması
8) Tip 2 Diyabet ve buna bağlı ko-morbiditelerin kontrol altına alınması / rezolüsyonu

Beta Cell Function PDF (9).

Ayrıca, İleal İnterpozisyon ameliyatına ait orta vadeli (6 yıllık) sonuçlara da aşağıda yer verilmiştir (10).

Slide19

KAYNAKLAR
1) Frenken M, et al. Journal of Obesity, Vol 2011 (2011), Art ID 860169, doi:10.1155
2) Biliopancreatic diversion in nonobese patients with type 2 diabetes: impact and mechanisms. Astiarraga B, Scopinaro N, Ferrannini E, et al. J Clin Endocrin Metab May 2013 doi:10.1210/jc.2013-1476.
3) Kahn SE. Beta cell failure: causes and consequences. Int J Clin Pract 2001; 123: 13-18.
4) Luzi L, DeFronzo RA. Effect of loss of first-phase insulin secretion on hepatic glucose production and tissue glucose disposal in humans. Am J Physiol. 1989; 257(2 Pt 1): E241-6.
5) Theodorakis MJ, Carlson O, Muller DC, Egan JM. Elevated plasma glucose-dependent insulinotropic polypeptide associates with hyperinsulinemia in impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2004; 27(7): 1692-8.
6) Gault VA, Irwin N, Green BD, et al. Chemical ablation of gastric inhibitory polypeptide receptor action by daily (Pro3)GIP administration improves glucose tolerance and ameliorates insulin resistance and abnormalities of islet structure in obesity-related diabetes. Diabetes. 2005; 54(8): 2436-46.
7) Rubino F, Forgione A, Cummings DE, et al. The mechanisms of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes. Annals of Surgery 2006; 244: 741-749.
8) Breen DM, et al. Nature Med 2012; 18: 950-955.
9) De Paula AL, Stival AR, Halpern A, et al. Improvement in insulin sensitivity and b-cell function following ileal interposition with sleeve gastrectomy in type 2 diabetic patients: potential mechanisms. J Gastrointest Surg 2011; 15: 1344–1353.
10) DePaula AL, et al. J Gastrointest Surg 2012; 16(5): 967-976.

Yorum Yazın

© 2013 - Metabolik Cerrahi Akademisi

Scroll to top
DMCA.com Protection Status